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其林贝尔仪器对丙泊酚对立伤害反响的互相作用

返回列表 来源:未知 发布日期:2019-08-02 14:58【

麻醉方式的选择对麻醉效果至关重要,目前尚 没有一种麻醉药物能够满足理想麻醉的要求,故临 床常采用联合用药。随着平衡麻醉概念的提出,静 脉麻醉药和阿片类镇痛药联合使用能够增加麻醉效 应,减少麻醉药量,降低单药不良反应,加快术后苏 醒。丙泊酚( propofol) 是静脉麻醉药,起效迅速,持 续时间短,苏醒快,能快速透过血脑屏障达到中枢神 经系统发挥作用,几乎无蓄积。瑞芬太尼( remifentanil) 是一种超短效的阿片类药物,具有清除半衰期 短、起效快、镇痛作用强的特点,与芬太尼相比安全 性较高,对心血管系统影响小。联合应用丙泊酚和 瑞芬太尼麻醉诱导和维持效果确切可靠,不良反应 少,术后苏醒快,目前已广泛应用于各类手术。丙泊 酚是常用药物,现作为静脉麻醉药供临床使用,但越 来越多的证据表明,丙泊酚具有镇痛作用。国 内关于丙泊酚和瑞芬太尼镇痛相互作用的研究较 少,国外研究对两者相互作用的性质报道不一。实验通过 3 种小鼠疼痛模型考察丙泊酚和瑞芬太尼的 镇痛效果,并采用等辐射分析探讨其相互作用关系。



1 材料与方法

1. 1 仪器与试药


MB 型数显恒温热板( 北京科伟永兴仪器有限 公司) ; YLS-12A 型鼠尾光照测痛仪( 济南益延科技 发展有限公司) ; BSA124S 型万分之一电子天平( 北 京赛多利斯仪器系统有限公司) ; XW-80A 型漩涡混 合仪( 海门市其林贝尔仪器制造有限公司) 。 丙泊酚注射液( 英国阿斯利康制药有限公司, 规格: 10 mg·ml - 1 ,批号: JB374) ; 盐酸瑞芬太尼 ( 宜昌人福药业有限责任公司,批号: 20160197) ; 丙 二醇 ( 分 析 纯,天津市福晨化学制剂厂,批 号: 20170320) ; 冰醋酸( 分析纯,天津市福晨化学制剂 厂,批号: 20170905) ; 无菌注射用水。



1. 2 动物

健康清洁级昆明小鼠,雌性,体质量 18 ~ 24 g由第四军医大学实验动物中心提供,动物质量合格 证 号: 医 动 字 第 01-3049,生 产 许 可 证 号: SCXK2007007。所有动物提前 1 周购入,清洁级动 物房常规饲养,环境温度为( 22 ~ 25) ℃,相对湿度 55% ~ 65% ,自由进食饮水,自然昼夜节律光照。



1. 3 方法

1. 3. 1 分组及给药


采用序贯法研究瑞芬太尼、丙 泊酚或者瑞芬太尼-丙泊酚联用时的镇痛作用,计算 半数有效量( ED50 ) 。将 40 只小鼠随机分为 4 组: 对 照组、瑞芬太尼组、丙泊酚组、瑞芬太尼 + 丙泊酚组, 每组 10 只。瑞芬太尼的初始剂量为 10 μg·kg - 1 , 丙泊酚的初始剂量为 1 mg·kg - 1 ,丙泊酚和瑞芬太 尼联合用药时,其中瑞芬太尼和丙泊酚的初始剂量 分别为0. 5 μg·kg - 1 和0. 05 mg·kg - 1 。药物剂量 根据前期实验结果及文献确定。各组小鼠均 采取尾静脉注射途 径 给 药,给 药 容 积 为 10 ml · kg - 1 ,注射速率均控制在0. 01 ml·s - 1 。实验时间 均安排在 08: 00 ~ 14: 00。



1. 3. 2 热板法

实验前使小鼠适应环境 1 ~ 2 d,室 温控制在 25 ℃。挑选接触热板( 55 ℃ ) 后舔后足潜 伏期 < 30 s 的小鼠用于实验,剔除潜伏期 > 30 s 和 跳跃的小鼠。小鼠给药前测定 1 次舔后足潜伏期, 10 min 后静脉注射给药。秒表记时,给药后 3 min 和 5 min 再次测定舔后足潜伏期,以舔后足潜伏期 > 60 s 为 镇 痛 指 标,记录有效镇痛动物数,采 用 Bliss 法计算 ED50及 95% 可信区间。



1. 3. 3 甩尾法

实验前使小鼠适应环境 20 min,室 温控制在 25 ℃。将小鼠装入固定盒,在距尾尖 5 cm 处作记号,将尾尖浸入( 55. 0 ± 0. 5) ℃ 热水至记 号处,挑选 3 ~ 10 s 尾尖甩出水面小鼠用于实验。 给药前测定 3 次甩尾时间,每次间隔 2 min 以上,第 1 次不计,取后 2 次的平均值作为基础痛阈值。然 后静脉注射给药,注射操作严格掌握在 60 s 内,给 药失败的小鼠剔除。记录甩尾潜伏期,秒表记时,测 定给药后 2 min 时甩尾时间,以比基础痛阈值延长 1 倍以上 为 镇 痛 有 效,采 用 Bliss 法 计 算 ED50 值 及 95% 可信区间。



1. 3. 4 醋酸扭体法

各组小鼠均静脉注射给药 1 次,给药 1 min 后腹腔注射0. 7% 冰醋酸( 0. 2 ml /10 g) ,记录注射后 20 min 内的扭体次数,并计算扭体 次数均值及抑制扭体反应次数百分率。抑制百分率 ( % ) = ( 对照组扭体次数均值-给药组扭体次数均 值) /对照组扭体次数 × 100% 。控制室温为 20 ~ 22 ℃扭体反应最典型,对照组小鼠扭体反应次数一般 在 20 ~ 30 次为宜。本实验主要是应用冰醋酸注入小鼠腹腔内的化学刺激,引起深的、大面积而持久的 疼痛刺激,致使小白鼠产生“扭体”反应: 腹部内凹、 躯干与后腿伸张、臀部高起。



1. 3. 5 等辐射分析

根据文献,采用等辐射方 法分析瑞芬太尼与丙泊酚镇痛作用的相互影响,即 将瑞芬太尼的 ED50标在横坐标上,丙泊酚的 ED50标 在纵坐标上,标注其可信区间,两点相连即为相加 线,并把两药合用的 ED50 标在坐标上,根据所在位 置判断其相互影响,如合用时的 ED50落在相加线的 左侧则两药为协同作用,如落在相加线右侧则两药 为拮抗作用,如落在相加线上则为相加作用。采用 Algebraic 法分析联合用药组中瑞芬太尼和丙泊酚的 ED50分别占单用药时 ED50的分数之和( 相互作用指 数,γ) ,从而判定两药间的相互影响: γ = ED50 mix / ED50 remifentanil + ED50 mix /ED50 propofol,ED50mix为实际测量 值。γ = 1 为相加效应; γ > 1 为拮抗作用; γ < 1 为协 同作用。ED50 理论值( ED50 add ) = f × ED50 remifentanil + ( 1-f) × ED50 propofol,其中 f = 0. 5。



1. 4 统计学方法

采用 SPSS 10. 0 软件包进行统计分析,所有指 标以 x珋± s 表示,采用 t 检验,联合用药组的 ED50值 及其 95% 可信区间( CI) ,以等辐射分析法判定相互 作用关系,以 P < 0. 05为差异有统计学意义。 图 1 热板法模型等辐射图



2 结果

2. 1 热板法实验结果


丙泊酚和瑞芬太尼均呈剂量依赖性提高了痛阈 值。通过上下法,计算出瑞芬太尼和丙泊酚的 ED50 分 别 为 ( 40. 98 ± 2. 71 ) μg · kg - 1 ( 95% CI: 38. 27,43. 69) 和( 8. 77 ± 1. 93) mg·kg - 1 ( 95% CI: 6. 84,10. 70) 。图 1 结果显示,ED50 mix落在相加线的 左侧。经计算得出: ED50mix = ( 2. 07 ± 0. 42) mg· kg - 1 ,组合药物中瑞芬太 尼和丙泊酚的比例为 1 ∶ 212,其中含瑞芬太尼9. 72 μg · kg - 1 ,丙 泊 酚 2. 06 mg·kg - 1 ,两药的用量均显著小于各自单用的 ED50值。计算得 ED50add为( 4. 28 ± 1. 54) mg·kg - 1 , 其中含瑞芬太尼20. 09 μg·kg - 1 ,丙泊酚4. 26 mg· kg - 1 ,γ = 0. 28 < 1。ED50 mix和 ED50add比较差异有统计学意义( P < 0. 05) 。结果表明,在热板法中瑞芬 太尼和丙泊酚具有协同作用。




3 讨论


丙泊酚作为一种静脉麻醉药,之前认为其镇痛 作用不明显。但是,有越来越多的证据表明丙泊酚 有镇痛作用,应用亚睡眠剂量丙泊酚有明显的抗伤 害反应的作用。在临床实践中,丙泊酚也可单 独用于无痛取卵术和硬膜外麻醉的辅助用药。 本课题组前期实验结果表明丙泊酚可协同阿芬太尼 对福尔马林炎性痛的镇痛作用。丙泊酚镇痛作 用的机制可能与体内 GABA 受体有关,并且脊髓的 δ 阿片受体也参与其镇痛作用的产生。瑞芬太尼 为阿片类镇痛药,作用于 μ 受体,具有起效快、镇痛 作用强的特点,是目前临床应用较广泛的一类麻醉 药。丙泊酚和瑞芬太尼联合使用能够增加麻醉效 应,减少每种麻醉药量,降低单药的不良反应,获得 了完善的麻醉和术后苏醒。本课题组前期文献 验证了阿芬太尼和丙泊酚可能是通过抑制 pERK、cfos 的表达从而产生协同镇痛作用,然而瑞芬太尼和 丙泊酚的协同作用机制尚不明确,有待进一步研究。



 

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