床制粒工艺的风险管理策略（GL-3250C使用）

替米沙坦片最早于 1998 年在欧洲上市，原研公司为 Boehringer Ingelheim，2000 年获美国批 准上市，BCS 分类为 II 类药物。为提高其体外溶出度和减少批间差异，多采用固体分散体流化床 工艺技术。该工艺可使药物颗粒高度分散，其溶出度、含量均匀性、流动性、可压性都得到提高。

1 仪器与材料

JJ5000 电子天平（常熟市双杰测试仪器厂），WBF-2G 多功能流化床（重庆英格造粒包衣技 术有限公司），其林贝尔GL-3250C 磁力搅拌器(海林市其林贝尔仪器制造)，SYH-5 三维运动混合机（江阴 嘉源药化设备有限公司），HBD-30 料斗混合机（创志机电科技发展（江苏）股份有限公司），ZPS-008 旋转压片机（上海天祥健台制药机械有限公司），Mastersizzer3000 激光粒度检测仪（Malvern Panalytical 公司），YD-35 智能片剂硬度仪（天津天大天发科技有限公司）。 替米沙坦（威特(湖南)药业有限公司），葡甲胺（MERCK & CO., INC.），氢氧化钠（四川金山制药有限公司），聚维酮（ISP Technologies，Inc），甘露醇、山梨醇（广西南宁化学制药有限责 任公司），硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司）。

2 方法与结果

2.1 通过矩阵分析关键工艺变量对 CQAs 的影响的风险识别

基于先前的考察和初始实验，在矩阵分析中将变量定性地排序（影响分为低、中、高），结果 见表 1、2。结果流化床工艺风险排序最高。为了更好地理解这个工艺流程和制定一个合适的控制 策略，可使用实验设计（DoE）评估排名较高的变量。

2.2 通过失效模型分析风险评估

在替米沙坦片的制备工艺中，流化床制粒工艺是高风险的最关键步骤，其对一个或多个工艺 过程和成品 CQAs 影响明显。如喷液速度：较高液体流量将产生较大的液滴和导致颗粒过大；雾 化压力：较高的压力将产生较细的液滴，导致较小的颗粒；流化空气流量：较高的空气流量将引 起磨损和快速蒸发，产生较小的颗粒和细粉。适当的空气流动应使流化效果更好而不引起堵塞 过滤器现象，空气流动可影响工艺的收率。

2.3 通过生成基于空间设计和多变量数据分析的 DoE 进行风险评估

基于定性的矩阵分析和定量的失效模型效率分析，流化床工艺具有较高的风险优先级根据早期的实验发现，关键工艺变量的水平如超过设定的水平范围容易发生失败，在实际情 况下 CCD 比 BBD（Box–Behnken design）能更好的拟合因素与响应值的曲面相关性，但基于早期 的实验结果，发现关键工艺变量的水平如超过设定的水平范围容易发生失败，响应值不容易达到 接受标准。因此，选择 BBD 的风险评估实验设计。因素水平喷速、风量、雾化压的取值范围也 是根据失败实验的结果来确定的。

3 讨论

a. 基于定性初始风险识别的矩阵分析和定量风险的失效模型效率分析，影响工艺过程和成 品的关键质量参数风险程度最高是流化床工艺。即流化床制粒工艺是影响替米沙坦片质量的关 键工艺。
b. 对流化床制粒工艺参数进行空间设计和多变量数据分析的 DoE 设计，确定流化床制粒工 艺各关键工艺因素对产品质量影响的关系，如喷速、风量、雾化压力均影响颗粒的粒径分布，其 中喷速与风量影响最显著，而风量影响收率最显著。通过优化设计空间，从而获得稳健耐用的设 计空间，基于稳健的设计空间，可得到质量稳定的产品。



 

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